Нові сполуки захистили клітини мозку від пошкоджень при хворобі Альцгеймера — дослідження

Науковці розробили дві експериментальні сполуки, які допомогли захистити клітини мозку від пошкоджень, пов'язаних із хворобою Альцгеймера. У дослідженнях на мишах ці речовини зменшували накопичення шкідливих білків, сповільнювали загибель нейронів і допомагали зберегти пам'ять.

Дослідники зі Швейцарської вищої технічної школи Цюриха (ETH Zurich) зосередилися на ферменті GRK2, який за певних умов утворює шкідливі скупчення всередині клітин мозку.

СТАН СТАН У TELEGRAM Що відбувається з вами всередині Читати в Telegram ›

Результати роботи опубліковані в журналі Cell Reports Medicine. Про них повідомляє PsyPost.

Що відбувається в мозку при хворобі Альцгеймера

Хвороба Альцгеймера — нейродегенеративне захворювання, яке поступово порушує пам'ять, мислення та інші когнітивні функції.

Однією з його характерних ознак є накопичення неправильно згорнутих білків у мозку. Найвідоміші з них — бета-амілоїд, який утворює бляшки, і тау-білок, що формує патологічні скупчення всередині нервових клітин.

Ці процеси порушують роботу нейронів і з часом сприяють їхній загибелі.

Однак дослідники звернули увагу на інший механізм, який може відігравати важливу роль у розвитку захворювання, — пошкодження мітохондрій.

Мітохондрії забезпечують клітини енергією. Для нейронів, які потребують її у великій кількості, нормальна робота цих структур особливо важлива.

Команда науковців під керівництвом Джошуа Абд Алли та Урсули Квіттерер вирішила з'ясувати, чи може порушення роботи ферменту GRK2 спричиняти пошкодження мітохондрій при хворобі Альцгеймера.

Який фермент виявили дослідники

GRK2 — фермент, який бере участь у регуляції клітинних сигналів і реакцій на стрес.

У здорових клітинах він переважно перебуває в цитоплазмі — внутрішньому середовищі клітини. Але після певних хімічних змін, зокрема фосфорилювання, його поведінка може змінюватися.

Науковці виявили, що в мозку генетично модифікованих мишей із симптомами, подібними до хвороби Альцгеймера, значна частина GRK2 утворювала великі скупчення.

Ці агрегати концентрувалися на мітохондріях і супроводжувалися порушенням їхньої роботи та підвищеним окиснювальним стресом.

Подібні зміни дослідники побачили й у зразках мозкової тканини чотирьох пацієнтів із деменцією, імовірно спричиненою хворобою Альцгеймера.

Це стало важливим спостереженням: патологічне накопичення GRK2 виявили не лише в лабораторних тварин, а й у людських тканинах. Проте вибірка з чотирьох пацієнтів надто мала, щоб робити остаточні висновки.

Як скупчення ферменту пошкоджують нейрони

Дослідники встановили, що GRK2 взаємодіє з білком TOMM6, який допомагає транспортувати речовини через зовнішню мембрану мітохондрій.

У нормальних умовах активний GRK2 підтримує стабільність TOMM6 за допомогою фосфорилювання.

Але коли GRK2 утворює патологічні скупчення, він втрачає свою активність і більше не може належним чином регулювати TOMM6.

У результаті цей білок також починає накопичуватися у вигляді агрегатів, що порушує роботу мітохондрій.

MIND MIND by СТАН Мозок, свідомість і майбутнє mental health Читати в Telegram ›

Науковці припускають, що формується своєрідне замкнене коло: бета-амілоїд і токсичні форми тау-білка сприяють накопиченню зміненого GRK2, той пошкоджує мітохондрії, а порушення клітинних процесів може прискорювати подальше накопичення патологічних білків.

Щоб перевірити цей механізм, дослідники створили мишей із різними формами GRK2.

У тварин, які виробляли неактивну форму ферменту, що утворювала скупчення, спостерігали тяжкі пошкодження мітохондрій, швидке накопичення бета-амілоїду та скорочення тривалості життя.

Натомість підвищене вироблення здорової, активної форми GRK2 захищало тварин від частини цих порушень і покращувало виживаність.

Перша сполука CPD10: запобігання утворенню шкідливих скупчень

Після встановлення механізму пошкодження клітин науковці розробили експериментальну сполуку CPD10.

Її завдання — стабілізувати GRK2 у здоровій, активній формі та запобігти утворенню патологічних агрегатів.

За результатами комп'ютерного моделювання, CPD10 переважно зв'язується з нефосфорильованою формою ферменту, зменшуючи ймовірність його переходу в стан, який сприяє накопиченню.

Дослідники вводили сполуку мишам із моделлю хвороби Альцгеймера протягом шести місяців.

Результати показали, що CPD10 проникала в мозок і перешкоджала утворенню скупчень GRK2 на мітохондріях.

У тварин, які отримували речовину, спостерігали:

• Кращий стан мітохондрій.

• Меншу кількість бета-амілоїдних бляшок.

• Зниження рівня токсичних форм тау-білка.

• Меншу втрату нервових клітин.

• Краще збереження просторової пам'яті.

Останній показник оцінювали за допомогою водного лабіринту — поведінкового тесту, який дозволяє перевіряти здатність тварин орієнтуватися в просторі та запам'ятовувати розташування об'єктів.

Миші, які отримували CPD10, демонстрували кращі результати порівняно з тваринами без такого лікування.

Друга сполука CPD57: очищення клітин від пошкоджених білків

Інший підхід полягав не в запобіганні утворенню агрегатів, а у видаленні тих, що вже накопичилися.

Для цього науковці створили сполуку CPD57, яка посилює активність протеасоми — клітинної системи, відповідальної за розщеплення пошкоджених і непотрібних білків.

Протеасому можна порівняти із системою утилізації відходів усередині клітини.

CPD57 взаємодіє з її структурою та полегшує надходження білків, які потребують розщеплення.

Після 14 днів застосування CPD57 у мишей із моделлю хвороби Альцгеймера дослідники зафіксували посилення активності протеасом і руйнування патологічних скупчень GRK2 та TOMM6.

WELL WELL by СТАН Wellness без міфів: від сну до медичного канабісу Читати в Telegram ›

Під час шестимісячного лікування сполука також сповільнювала накопичення бета-амілоїдних бляшок і зменшувала ознаки клітинного старіння.

Отже, науковці продемонстрували два потенційні підходи до захисту нейронів: запобігати утворенню шкідливих білкових агрегатів або допомагати клітинам позбуватися їх.

Чому не всі способи боротьби з білковими скупченнями виявилися безпечними

Під час експериментів дослідники також перевірили, чи можна захистити мітохондрії, збільшивши кількість білка TOMM6.

Для цього вони генетично модифікували мишей так, щоб їхні клітини виробляли більше цього білка.

Результат виявився несподіваним.

Хоча кількість великих бета-амілоїдних бляшок зменшилася, водночас у мозку накопичувалася інша, розчинна форма бета-амілоїду.

Вона виявилася токсичною для нервових клітин і була пов'язана з підвищеною смертністю тварин.

Цей експеримент показав, що просте зменшення кількості амілоїдних бляшок не завжди означає покращення стану мозку.

Важливе значення має те, у якій формі перебувають патологічні білки та як вони взаємодіють із клітинними структурами.

Коли нові препарати можуть з'явитися для людей

Попри перспективні результати, CPD10 і CPD57 поки залишаються експериментальними сполуками.

Їхню ефективність продемонстрували переважно на лабораторних моделях хвороби Альцгеймера, а не в клінічних дослідженнях за участю людей.

Крім того, науковці поки не встановили остаточно, що саме є головною причиною пошкодження клітин: накопичення патологічних агрегатів GRK2 на мітохондріях чи нестача активної форми цього ферменту в інших частинах клітини.

Щоб відповісти на це питання, потрібні додаткові експерименти.

Автори також наголошують, що лабораторні моделі не повністю відтворюють складні процеси, які відбуваються в мозку людини при хворобі Альцгеймера.

Перш ніж розглядати нові сполуки як потенційні лікарські засоби, необхідно провести масштабні дослідження їхньої безпеки та ефективності.

Водночас результати відкривають новий напрям у вивченні хвороби Альцгеймера. Замість впливу лише на бета-амілоїд або тау-білок дослідники пропонують захищати мітохондрії, запобігаючи накопиченню ферменту, який може порушувати їхню роботу.

Це потенційно дозволить впливати на один із механізмів пошкодження нервових клітин, хоча його клінічне значення ще належить довести.